治疗新靶点补体系统：C5a、C3、C5和C5aR

目前，针对新冠病毒结构蛋白的中和抗体的研究最为火热，除了通过这种方式中和病毒的感染外，补体系统针对新冠肺炎的治疗之路也在如火如荼的开展：

舒泰神子公司IFRX在海外最先开启补体系统针对新冠肺炎的治疗之路，随后，补体系统家族内4个靶点C5a、C3、C5和C5aR均展开了针对新冠肺炎的相关研究。

其实不止新冠肺炎，对一些罕见疾病的治疗，补体系统作为靶点药物的研究一直在有条不紊的进行着。那么什么是补体？COVID-19下的补体系统是在助纣为虐还是惩奸除恶？

补体是存在于血清和组织液中的一类不耐热的具有酶活性的一组蛋白质。早在19世纪末，科学家即证实，血液中含有一种不耐热的成分，可辅助和补充特异性抗体，介导免疫溶菌、溶血作用，故称为补体。

补体激活一共有三种途径，即经典途径、旁路途径和凝集素途径，三条途径既独立又交叉，经典的口诀：替代（替代途径）美宝莲（MBL）走经典途径（也就是指经典途径），简单的一句口诀，即可记住三种途径。补体作为机体天然免疫中的重要成分，当参与防卫时，会迅速产生大量的补体前体蛋白来响应和检测威胁，对消除外来抗原的侵害，维护机体内环境的平衡具有重要作用。补体是由30多种可溶性蛋白、膜结合性蛋白和补体受体组成的多分子系统，故称为补体系统。在补体系统的众多组分中，C3是含量最高的成分，是系统的核心组件，3种激活路线都会汇聚在C3转化酶(一种丝氨酸蛋白酶)对C3的酶切。C3被酶切产生过敏毒素C3a和C3b片段，从而启动补体系统。C5转化酶是裂解C5的最后一种酶，释放出C5a和C5b。C5b与另外四种补体蛋白(C6、C7、C8和C9)结合形成膜攻击复合体MAC, 可诱导细胞裂解。

看到这里，你是不是会觉得，补体的作用看起来是正面的且积极的，为什么会成为疾病的治疗靶点呢？这是因为补体在人体内发挥着重要的免疫及生理功能，当某些因素导致补体过度激活则可诱导炎症反应并影响凝血及纤溶系统，而后引起病理性损伤。

我们知道新冠病毒感染人体后，最后置人死地的往往并不是病毒本身，而是由细胞因子风暴联级反应导致的多器官衰竭。这是因为，在受新冠病毒感染后过度激活补体系统，产生C5a，进而招募的以中性粒细胞为首的多形核白细胞趋化至肺部，进而导致C5a浓度在肺部快速上升并形成一个正向循环式级联反应，诱发细胞因子风暴，最终发展为重症肺炎和急性呼吸窘迫综合征，危及患者生命。

可见，补体系统的过度激活，是高致病性病毒感染机体后诱发一系列后续严重临床后果的根本原因。而C5a作为补体系统众多组分中的“明星”，是急性感染、组织损伤炎症早期出现的最强因子，也被誉为是广谱炎性放大器。所以不仅是针对新冠肺炎，补体过度激活导致剧烈炎症反应的主要效应分子（C5a及相关补体系统，例如C3可以启动补体系统，阻断C3即可降低C5a的表达，C5aR是C5a的受体），也是感染、损伤急救药的理想靶点。

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